plan

1. Symptômes et caractéristiques
2. Test de dépistage
3. Traitement
4. Causes et mécanismes
5. pathologie génétique
6. Thérapie génique

lexique

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• antibiotique
• bactérie
• bronches
• bronchite
• champignons
• chromosome
• DNase
• enzymes
• glandes
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• lytique
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• muqueuses
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• prénatal
• protéine
• virus

La mucoviscidose

   La mucoviscidose est une maladie due à un mauvais fonctionnement de toutes les glandes muqueuses. Les sécrétions muqueuses anormalement visqueuses qui en résultent obstruent les voies respiratoires et les canaux du pancréas. Les bronches sont particulièrement exposées aux surinfections.
    La mucoviscidose touche, aux Etats-Unis et en Europe Occidentale, une naissance sur 2500 ; les patients atteints de mucoviscidose ont une espérance de vie moyenne de 29 ans. 66 000 patients sont atteints de mucoviscidose aux Etats-Unis et en Europe Occidentale.
    C'est une maladie héréditaire due à une anomalie génétique.

Symptômes et caractéristiques de cette maladie:

   Les symptômes de la maladie ont été décrits en 1938, à l'université de Columbia (New York), à partir d'autopsies faites sur des malades décédés. On a montré que cette maladie touche progressivement les voies respiratoires, les canaux du pancréas, le foie, l'intestin grêle, l'appareil reproducteur et la peau. Les sécrétions, très visqueuses, obstruent l'ensemble des canaux présents dans les organes. L'atteinte respiratoire se manifeste à un âge compris entre 3 mois et 1 an et correspond à une bronchite sécrétante. Chez le sujet sain, la surface interne des bronches est recouverte d'une mince couche de mucus qui capte les particules étrangères inhalées et les rejette à l'extérieur par le mécanisme de l'expectoration. Chez le sujet malade, le mucus épais et visqueux devient collant, s'accumule et, par son volume important, rétrécit les voies respiratoires et favorise la prolifération des micro-organismes (bactéries, champignons, virus). Ceux-ci sont responsables de véritables surinfections bronchiques et altèrent le tissu pulmonaire, conduisant à une insuffisance respiratoire. Au niveau du pancréas, les canaux qui délivrent aux intestins les enzymes digestives sont bouchés, ce qui entraîne une diminution du flux enzymatique indispensable à la digestion des graisses et des protéines. Cette insuffisance pancréatique (appelée maladie fibrokystique du pancréas) entraîne une altération de l'état nutritionnel et conduit à des complications avec dénutrition.

Test de dépistage:

   En cas de symptômes évoquant une mucoviscidose, on pratiquait le test de la sueur qui permet d'établir un diagnostic après deux mesures indépendantes. Bien qu'il soit assez spécifique, ce test manque de sensibilité et de reproductibilité. Il mesure le taux d'ions chlorure et sodium contenus dans la transpiration.

Traitement:

   Aucun traitement curatif n'est actuellement disponible. La mise en évidence des mutations génétiques permet un diagnostic précoce de la maladie et l'élaboration de traitements palliatifs mieux adaptés. L'occlusion intestinale peut survenir dans la période néonatale ; elle nécessite une intervention chirurgicale.
   L'insuffisance pancréatique peut être surmontée par administration d'enzymes digestives au cours des repas. Les troubles pulmonaires, moins faciles à maîtriser et responsables de plus de 90% des décès chez les sujets atteints, peuvent faire l'objet d'un traitement antibiotique et d'un traitement lytique du mucus. Ce dernier traitement fait appel à des aérosols d'une préparation à base d'enzyme DNase, qui liquéfie le mucus en hydrolysant les brins d'ADN longs et collants présents dans les cellules mortes. On soulage ainsi la constriction des voies respiratoires. On peut recourir aussi à la percussion thoracique en tapotant sur la poitrine ou sur le dos du malade pour dégager les viscosités des bronches.
    Le pronostic vital est engagé par cette maladie. Il dépend toutefois de l'état pulmonaire et de l'état nutritionnel au moment du diagnostic. Globalement, les progrès thérapeutiques ont permis à plus de la moitié des enfants touchés par la maladie de vivre jusqu'à l'âge de 20 ans, voire plus. Le traitement précoce a permis d'améliorer la qualité de vie et la survie des malades. Il nécessite le concours de plusieurs spécialistes tels que pédiatre, diététicien, kinésithérapeute et psychologue. La richesse de l'environnement affectif a une place capitale dans le déroulement des soins. Il faut souligner le rôle important des associations de lutte contre la mucoviscidose dans l'aide qu'elles apportent aux malades, aux familles et à la recherche.

Causes et mécanismes:

   La mucoviscidose est une maladie monogénique à transmission autosomale récessive. Si les deux parents portent chacun un gène responsable de la maladie et l'autre normal (individus hétérozygotes), il existe une probabilité de 25% pour que leur enfant porte dans son patrimoine génétique les deux gènes anormaux provoquant alors la maladie et on connaît le gène défectueux responsable : il est localisé sur le chromosome 7. Ce gène a été dénommé CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Il s'agit d'un gène qui code pour une protéine-canal destinée à véhiculer du sodium, du chlore et de l'eau, au niveau de la membrane bronchique.
    C'est l'absence de cette protéine qui entraîne une insuffisance respiratoire.
    Un traitement est en étude, qui consiste à administrer par voix orale (aérosol) un adénovirus modifié. Le traitement est actuellement en essai clinique.

La pathologie génétique:

   Plus de 200 mutations ont déjà été répertoriées dans le gène CFTR et sont capables de provoquer la mucoviscidose. La plus fréquente est une délétion responsable de la perte d'un acide aminé dans la protéine (mutation dite Delta F 508). La protéine anormale perd alors ses propriétés de transporteur des ions chlorures. Cette mutation est responsable d'environ 70% des cas de mucoviscidose dans les populations d'Europe occidentale.
    Avec la découverte du gène CFTR, sa localisation, puis sa caractérisation du gène CFTR ont permis de rechercher directement les mutations par des techniques de biologie moléculaire. C'est la mise en évidence de mutations pathogènes dans le gène CFTR qui constitue à l'heure actuelle le seul critère objectif d'un diagnostic de certitude.
    Dans les familles à risque pour la maladie (famille où il existe déjà un ou plusieurs cas diagnostiqués), on effectue la recherche des mutations chez les couples désirant procréer. Si les deux parents sont porteurs (hétérozygotes), on propose un diagnostic prénatal au début de la grossesse. Le dépistage systématique de la mutation chez tous les nouveau-nés tend à se généraliser.

Thérapie génique:

   Le traitement par thérapie génique est en cours d'étude. Il repose sur la capacité des cellules tapissant les parois des organes à fabriquer la protéine déficiente CFTR après que, par manipulation génétique, on aura introduit une copie du gène CFTR dans les cellules anormales. Cette introduction de l'ADN se fait grâce à un vecteur d'origine virale ou par les liposomes. Ces derniers semblent plus intéressants du point de vue immunologique, car il n'y a pas de rejet, les liposomes n'étant pas reconnus par l'organisme comme des corps étrangers. Des essais sont en cours pour introduire directement le gène normal dans les bronches sous forme d'aérosols.